Най-честото генетично състояние, което се обвързва с повишен риск от развитие на колоректален рак, е познато като „наследствен не-полипозен рак на дебелото черво“ или Синдром на Линч. Засегнатите пациенти са с висок риск от развитие на колоректален карцином, което най-често става преди 50-годишна възраст.

Причините за наследствеността при рака на дебелото черво се свързват с мутации в повече от един тип гени, като сред тях са MLH1, MSH2, MLH3, MSH6, PMS1, PMS и TGFBR2. Повечето от тези гени участват в поправката на ДНК. Тези мутации се свързват и с повишен риск от ендометриален карцином при жените. Доказани са корелации и с рак на яйчниците, стомаха, тънките черва, панкреаса, бъбреците, мозъка, уретрата и жлъчните канали.

Тези мутации също могат да се установят чрез генетични изследвания, които се препоръчват основно на базата на доказана фамилна история.

Друга възможност за пациентите с рак на дебелото черво или ендометриален рак е да бъде взета тъканна проба от тумора, която да се изследва за генетични промени. Тези промени са известни като „микросателитна нестабилност“  и ако се докажат, на пациентите се препоръчва генетична консултация и евентуално изследване за носителство.

Носителите на мутация за предразположеност към рак на дебелото черво трябва да започнат скринингови прегледи за заболяването на много ранна възраст (на около 20-годишна възраст). Ако те са жени, е необходимо и стриктно проследяване за ендометриален рак.

Също както и при BRCA гените, ако член от семейството е носител на мутация, свързана с повишен риск от колоректален рак, това означава, че за неговите преки роднини (родители, деца, братя и сестри) има 50% шанс също да са носители.